摘要

盡管體溫是人體調節最嚴格的內穩態參數之一，但在住院患者中，尤其是患有中樞神經係統(CNS)疾病的患者中，體溫異常是經常發生的。中樞神經係統損傷是年輕人死亡和殘疾的一個普遍原因，在老年人中也呈上升趨勢。腦病理患者的腦和體溫波動特征尚不明確。這篇論文的目的是回顧我們關於自發溫度波動的知識狀態，特別是當它們與神經係統患者有關時。我們提供了關於自發溫度波動(高溫和低溫)的數據概述。“熱好嗎?評估環境溫度如何影響人體體溫調節和健康，回顧誘導熱療的治療好處，並討論自發低體溫的不良後果。在《更冷更冷嗎?》，我們回顧了發熱和不良預後之間的聯係，自發低溫對死亡率的有害影響，缺血腦損傷後自發低溫對大腦的有益影響，以及治療性低溫的臨床作用。我們的結論是，疾病中早期和自發體溫波動的淨效應可能取決於潛在的病理過程、特定組織對溫度誘導的附帶損傷的脆弱性，以及自發體溫波動的大小和持續時間。 The paper calls for the community to expand our attention to investigating effects of the entire range of spontaneous body temperature fluctuations in CNS illness, because at present, the therapeutic effect of targeted temperature management in neurological patients remains uncertain.

關鍵字

自發的溫度波動;高熱;體溫過低;Dysthermia;神經病人

簡介

恒溫動物代表了一種關鍵的進化創新，它使哺乳動物、鳥類和中遠洋魚(歐魚)成為高性能的捕食者，具有微調的神經傳導、更快的反應速度、更強的肌肉力量和更大的持續有氧活動能力[1,2]。在各種環境和生理條件下，恒溫動物保持幾乎恒定的核心體溫(人類正常的每日變化0.5°C)，但允許其他基本生理參數(呼吸、心率、血壓等)在更大範圍內波動[3,4]。盡管人類是恒溫動物，但體溫異常是住院患者人群最常見的症狀之一[5-7]。中樞神經係統(CNS)損傷是15-24歲人群死亡和殘疾的主要原因。影響中樞神經係統的嚴重和急性病理也正成為老齡人口比例越來越高的國家整體殘疾和死亡的主要原因[9,10]。單是腦血管病(中風)目前是2^nd全球頭號死亡原因[11]。人類，作為恒溫動物，調節體溫的範圍很窄，以基本平均溫度為中心，在沒有病理的情況下變化不大。正常範圍之外的自發性體溫波動常見於神經係統患者，這仍然是一個重大的臨床挑戰，其生物學意義和最佳治療存在很多不確定性[6,7,12-19]。

體溫偏離正常範圍在全身性炎症中非常常見，以至於發燒和體溫過低都是膿毒症和相關綜合征的最新定義中的症狀[20,21];然而，迄今為止，在腦病理學領域的研究工作主要集中在自發體溫升高和熱療幹預措施的發展。盡管缺乏明確證明的臨床益處[16,17]，但標準實踐和常識支持治療神經係統患者[22]自發性體溫升高;相比之下，溫度的自發降低卻不應該得到足夠的重視。在這篇論文中，我們分析了目前的文獻，並回顧了關於神經係統疾病患者自發性體溫波動的知識現狀。為了考慮到這類患者的自發性體溫波動的整個範圍，我們首先提供了一個全麵的數據概述，集中在光譜的兩端(高溫和低溫)，然後更詳細地討論數據。本文將不討論脊髓損傷後的熱調節，因為它涉及到外周冷/熱受體功能障礙、自主控製和出汗機製，這些超出了本文的討論範圍。

概述

人體體溫調節生理學涉及到係統而複雜的體內平衡機製。從概念上講，它包括一個傳入感覺肢體，有熱敏感和冷敏感的熱感受器，一個控製體溫調節設定點的中央處理中心(下丘腦)，和一個誘導適當的熱保存或熱損失反應的傳出反應肢體。人體的熱量是由線粒體中的電子交換產生的，主要是在肝髒、大腦、心髒和骨骼肌收縮中。恒溫動物依靠中央釋放的激素解偶聯劑來增加產熱率。解偶聯劑允許質子從線粒體內膜逃逸，從而產生熱量而不是ATP。通過周圍血管收縮、肌肉收縮(發抖)等來保存熱量。人體的熱量通過對流、傳導、輻射和蒸發流失;也就是說，通過外周血管擴張，出汗等。

腦-體溫波動的動態在腦病理患者中尤其重要，但尚未得到很好的表征。正常情況下，雖然腦溫高於核心體溫，但兩者密切相關[23,24]。在腦損傷患者中，大腦溫度和核心體溫之間可能存在分離，因此體溫可能不是腦溫度的可靠替代品。當腦血流量不足以降低腦組織溫度時，大腦和核心體溫之間的分離(如腦熱池)就會發生。不同區域的大腦溫度存在異質性，這種現象被稱為選擇性大腦降溫[25,26]。靠近通風良好的頭皮竇通路和前顱窩的大腦區域，如額葉，似乎相對免受高溫狀態的影響[26]。然而，大多數關於自發溫度變化的研究都是基於係統溫度而不是大腦溫度[27,28]。

異常升高的溫度可能有傳染性[29-32]或非傳染性原因。非感染性機製包括與炎症相關的情況(如心肌梗死、胰腺炎)、藥物過敏反應、神經源性發熱等[33-36]，以及熱療綜合征(中暑、抗精神病藥物惡性綜合征、腎上腺危象、嚴重甲狀腺毒症等)[27,28,37-40]。體溫升高的原因分為兩類:真熱(即下丘腦設定點升高)和熱(即正常下丘腦設定點升高)。低溫暴露、嚴重感染、內分泌異常和藥物過量可導致體溫過低[41-43]。從概念上講，區分導致體溫異常的生理調節或失調過程是很重要的。在對急性疾病的生理反應中，正常的下丘腦體溫調節設定點被調整，下丘腦在這個新設定點周圍保持內穩態。隨後的溫度波動在生理上仍然由與常溫內穩態相同的機製調節。發熱是典型的細胞因子介導的全身炎症反應綜合征的一部分，由各種感染或一係列非傳染性病因(創傷、大手術和嚴重胰腺炎)觸發[30,34,35,44]。它被認為是由於正常下丘腦溫度調節設定點[45]向上調整而受到生理調節。相反，在神經抑製劑惡性綜合征等情況下出現的熱療代表了一種生理係統的失敗，無法平衡熱量的獲得和損失，而下丘腦試圖保持溫度在正常設定值附近的熱穩態。

盡管沒有局灶性下丘腦、腦幹、脊柱病變或自主神經功能衰竭[46]，但仍有幾種神經疾病的主要特征是體溫調節功能障礙。陣發性低體溫伴多汗症(PHH)、多發性硬化(MS)和韋尼克腦病是自發性發作性低體溫可能發生的三種臨床條件。PHH會出現體溫過低，伴有相關的麵色蒼白、潮紅、心動過緩、全身無力、共濟失調、精神錯亂、陣發性體溫過高(逆夏皮羅綜合征)、大幅度體溫波動和/或偏頭痛，尤其在[46]兒童中。外部變暖通常不會成功[46]。雖然PHH並不總是與任何腦結構異常相關，但一個核心理論是，PHH是由低核心溫度設定點以及由電壓門控鉀通道受損導致的功能性出汗反應引起的，電壓門控鉀通道通常限製視前下丘腦區[46]的熱敏感神經元的發射頻率。雖然MS的低體溫發作並不總是與任何腦結構異常相關，但MS和Wernicke腦病一樣，被認為是冷反應通路中繼站的導水管周圍灰色區(PAG)在臨床上觀察到低溫發作的同時也受到損害[46-48]。

體溫調節隨著年齡的增長而變化。例如，在感染反應中，老年患者通常不會出現與年輕患者相同程度的發熱[49,50]。包括免疫衰老和營養不良在內的多種原因被認為是導致老年患者發熱反應減弱的原因，但尚不清楚老年患者發熱反應減弱是如何導致老年患者的腦病理結果的[49,50]。

最佳臨床實踐指南要求，體溫調節失敗引起的體溫異常(中暑、低溫暴露導致的體溫過低、惡性體溫過高)需要及時、急性和重症監護，以迅速恢複體溫正常。相比之下，從對急性疾病的生理調節反應中對自發性體溫波動的適當臨床方法仍然是一個有爭議的問題。此外，在神經係統患者中，調節溫度波動與調節溫度波動異常之間的明確區別通常很難區分，特別是因為某些中樞神經係統病理可能直接或間接損害下丘腦功能。神經源性熱形式的溫度波動失調尤其常發生在蛛網膜下腔出血、腦室出血和創傷性腦損傷[51]的患者中。雖然中樞神經係統損傷導致體溫異常的機製可能是多重的，但神經源性熱發生的一個有利機製是通過下丘腦損傷[51]。通過對中暑大鼠下丘腦損傷的蛋白質組學分析，我們知道下丘腦損傷導致下丘腦缺血、凋亡和l -乳酸脫氫酶上調、血腦-腦中斷等損傷通過膠質纖維酸性蛋白上調，氧化應激通過胞質脫氫酶-1上調，炎症激活通過statthmin 1[52]下調。

熱好嗎?

為了維持體溫高於環境溫度而產生的新陳代謝和熱量的保留是非常消耗能量的。然而，強大的選擇優勢使得恒溫動物的體溫不斷升高，直到達到一個平衡，超過這個平衡，任何進一步的溫度升高都會導致有害的影響(如降低蛋白質穩定性)，其好處遠遠超過了它的好處。在現代哺乳動物和鳥類中觀察到的體溫範圍大致相似，這表明進化過程中有一個共同的溫度極限，被盡可能地推高。

300年前，英國醫學之父托馬斯·西德納姆(Thomas Sydenham)就有一句權威的論斷:“發燒是大自然賦予這個世界的強大引擎，它是為了征服敵人的血。”作為一種幾乎無處不在的宿主對感染的反應，發燒可能會帶來強大的生存優勢，盡管它的代謝成本;相反，感染患者較低的體溫與極高的死亡率有關[54]。在中樞神經係統感染的背景下，一項對6,396名腦膜炎和腦炎患者的回顧性分析表明，高達40.0°C或以上的早期發燒與醫院死亡率的增加無關，可能是有益的。在20年代的早期^th20世紀，諾貝爾獎得主Julius Wagner-Jauregg通過向患有神經梅毒的進行性麻痹患者注射瘧疾患者的血液，使他們發燒，從而發明了治療性熱療。他在發熱治療方麵的工作有效地將這種癱瘓的緩解率從1%提高到30%。隨後，在一個特殊的熱室中誘導41.7°C的熱療6小時被證明可以治愈81%的淋病病例[56]。顯然，在醫學領域，在感染的背景下有熱療誘導的曆史先例。在腦損傷的情況下，熱療的效果似乎取決於神經損傷的類型;與發熱伴腦出血、創傷性腦損傷(TBI)、動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者相比，伴有發熱的急性缺血性腦卒中患者的死亡風險[57]最高。

作為對傳染性疾病的急性反應，自發性體溫過低比發熱低得多，但與疾病的極端嚴重程度和死亡顯著相關[42,58,59]。在創傷患者和接受擇期手術的患者[60]中，低溫和有害的臨床結果之間存在關聯;事實上，在大量的創傷患者前瞻性研究中，低溫已被證明是預後不良的最重要的預後因素[61-63]。在非傳染性腦病理患者中，早期的低體溫(33 ~ 36℃)也與預後不良有關[64-69]。

冷涼嗎?

對神經外科手術後各種顱內病變患者硬膜下腔和腦實質的大腦溫度的直接記錄表明，除了動脈血液吸收熱量外，不存在保護脆弱大腦不受發熱影響的特定冷卻機製，因此，與身體其他部位、正常體溫或發熱時相比，大腦溫度始終是記錄的最高溫度[46,70,71]。體溫過低對神經元來說是很容易忍受的，但根據在體外研究表明，高溫(超過40°C)對神經元、膠質細胞、內皮細胞和上皮細胞有不良影響[46,72,73]。的確，在急性缺血性卒中[24,74]、腦出血[75]、蛛網膜下腔出血[76,77]和TBI[77,79]後，發熱與患者功能預後差有關;此外，發熱與重症監護病房(ICU)住院時間(LOS)、住院時間(住院時間)和總死亡率的增加有關[6,80]。一項針對腦損傷患者的綜合meta分析也證實了發熱與預後不良之間的一致關聯[81]。

腦損傷患者自發性體溫過低的發生率在ICU住院時從1%[57]到15%[64]。創傷性腦損傷的穿透機製、損傷嚴重程度和入院前進行剖腹探查是發生低體溫的獨立危險因素[82,83]。老年、共病和昏迷狀態與腦損傷[57]患者自發性低體溫發生率增加有關。

根據腦損傷患者的發熱與預後不良相關的數據[81]，人們可能會認為低溫治療具有有益的效果。然而，一項對創傷患者的回顧性回顧顯示，外科ICU住院時的低溫與生存率降低有關[83]。與這一發現相一致的是，一項對11033名嚴重TBI患者的分析顯示，入院時體溫過低與死亡風險顯著增加相關[84]。入院時體溫過低患者的住院死亡率為54%至79%[57]。入院時體溫過低的創傷患者的死亡率調整優勢比是正常體溫患者的3倍[83,85]，入院時體溫過低是創傷患者死亡率的獨立危險因素[85,86]。在一項關於外傷患者體溫的研究中，當體溫低於32°C時，死亡率達到100%[62,83]，而外傷患者的總死亡率為39%[87]。綜上所述，這些數據表明創傷患者入院時自發性體溫過低與死亡率增加有關。

在動物文獻中，少量研究表明自發低溫療法具有治療效果，它似乎通過保護對溫度敏感的大腦區域免受損傷，並在缺血事件後限製梗死麵積，來保護大腦功能。在一項研究中，與對照正常反應幹預的大鼠相比，窒息性心髒驟停後的大鼠自發性低體溫與死亡率降低有關，對顳皮層、頂葉皮層、丘腦、海馬區CA1和CA2神經元、下丘腦和小腦浦肯野細胞的損傷更小[88]。自發性低溫的神經保護作用持續了6周[88]。在腦缺血事件發生後，自發性低體溫似乎也有保護作用。與人工維持大腦溫度在37.5°C的大鼠相比，在持續永久閉塞中腦和短暫(60分鍾)閉塞雙側頸動脈誘導腦缺血的大鼠中，32°C的自發性低溫與梗死體積的減少有關，與避免自發性低溫40分鍾的大鼠相比[89]。在另一項研究中，與大腦紋狀體溫度維持在36°C的大鼠相比，腦短暫缺血損傷後，大腦溫度自發下降的大鼠從36°C降至31-30°C，無紋狀體損傷，隻對海馬中的CA1神經元產生不一致的損傷[90]。腦缺血損傷後的自發性低溫對不同腦區影響不同。例如，有證據表明尾蝶體對低至2℃的溫度升高或降低極為敏感，而海馬體的CA1層對溫度的敏感性似乎是線性的，而不是尾蝶體的階梯式方式[91]。然而，這些結果來自一項研究，在缺血性腦損傷期間，體溫維持在35°C、37°C或39°C。目前尚不清楚大腦區域(如尾網膜和海馬CA1層)的神經元溫度脆弱性差異在自發性低體溫和誘導性低體溫中是否相同。

在臨床文獻中，少數研究表明，自發性低溫在窒息性心髒驟停[88]、腦缺血[89]和短暫性缺血損傷[90]後具有治療效果。治療性低溫在心髒驟停引起的缺血性腦損傷[92-96]和缺氧缺血性新生兒腦病[97,98]中具有明確的臨床作用。為了在心髒驟停後進行治療，誘導低溫不必非常嚴重;事實上，一項在歐洲和澳大利亞的36個icu進行的多中心、國際隨機對照試驗表明，心髒事件後的輕度誘導低溫(36°C)與中度誘導低溫(33°C)對180天後神經功能的影響相似[93]。另一項試驗表明，目標溫度<34°C的治療性低溫足以在心髒驟停後產生良好的神經預後[94]。然而，誘導低溫並不是萬靈藥。雖然在大多數患者心髒驟停後的亞低溫與良好的神經恢複顯著相關，但糖尿病患者心髒驟停後的亞低溫實際上不利於神經恢複和生存結局[99]。最近的數據表明，體溫正常(36°C)與體溫過低在心髒驟停後產生的結果相似，這表明是對發燒的避免，而不是體溫過低，具有神經保護作用[95]。

治療性低溫在急性中風中的作用已經在幾項研究中進行了調查。一項對101篇文獻和3353隻動物的meta分析發現，缺血性卒中後低溫治療可減少44%的梗死麵積，減少46%的神經行為結果[100]。一項對雙側頸動脈閉塞後發生全腦缺血的小鼠的研究表明，在有無治療性低溫的情況下，限製梗死麵積的低溫機製似乎減輕了缺血誘導的細胞外鈣敏感受體的增加和缺血誘導的γ -氨基丁酸- 1b受體(GABA-1B受體)的減少，這一效應在對溫度敏感的海馬區尤其顯著[101]。哥本哈根一項對390名急性中風患者的研究表明，入院時體溫過低的患者中風嚴重程度較低，死亡率較低[12]。北歐冷卻中風研究(NOCSS)是迄今為止評估低溫治療急性中風影響的最雄心勃勃的人類隨機臨床試驗，旨在測試溫度降至35°C的效果，但由於招募緩慢而終止[100,102]。nih資助的卒中治療血管內冷卻-更長tPA窗口(ICTuS-L)研究測試了低溫和靜脈tPA在急性缺血性卒中中的聯合應用，發現卒中後血管內低溫結合靜脈溶栓是初步安全的，但引起了對治療性低溫增加肺炎發病率[103,104]和減少尿量[105]的關注。目前，歐洲正在進行一項多中心、隨機的3期臨床試驗，研究低溫治療結合最佳醫療治療對急性缺血性中風患者的療效[106,107]。

在創傷性腦損傷中，治療性低溫沒有證明有好處，而且可能是有害的。一項關於治療性低溫治療重度TBI的前瞻性多中心隨機試驗發現，預防性低溫治療並不能提高生存率或功能預後，反而增加了並發症的發生率，盡管低溫治療組的高顱內壓患者比正常血症組少[65108]。4個關於TBI後治療性低溫的meta分析中有3個發現治療性低溫沒有好處[108-112]。另一項meta分析發現，隻有亞洲人而不是美國人的預防性低溫降低了死亡率[113]。腦低體溫研究(BHYPO)是一項針對嚴重腦外傷患者的多中心隨機對照試驗，發現預防性治療性腦低體溫對腦外傷沒有有益作用;隻有在年輕患者(≤50)有疏散性腫塊病變時，治療性低溫才能增加有利的預後[114,115]。最近一項關於輕度治療性低體溫的隨機對照試驗改進了以往研究的局限性，發現預防性治療性低體溫對嚴重TBI的神經結局或死亡率沒有改善[116]。一項針對重度TBI兒童的治療性低溫的多中心國際試驗發現，治療性低溫並不能改善神經係統預後，實際上可能會增加死亡率[108]。另一項針對澳大利亞和新西蘭所有8個PICU和加拿大1個PICU的TBI患兒的研究發現，預防性低溫損傷後12個月的預後與正常體溫損傷後無差異[117]。目前，澳大利亞、新西蘭和歐洲正在進行一項關於TBI預防性低溫治療的多中心隨機對照試驗(POLAR試驗)[118]。 The National Acute Brain Injury Study-Hypothermia (NABIS-H) and National Acute Brain Injury StudyHypothermia II (NABIS-II) studies evaluated whether cooling before evacuation of traumatic intracranial hematomas protects against brain reperfusion injury and whether cooling before and after craniotomy was associated with improved outcomes [119,120]. The NABIS-H I study found some improvement in outcome of patients with hematomas and severe brain injury [119]. However, the NABIS-H II study did not show utility of hypothermia as a neuroprotective intervention for TBI; in fact, the NABIS-H II study was terminated early due to futility [120]. The recent Eurotherm study of therapeutic hypothermia (to 32°C-35°C) for intracranial pressure reduction after TBI was suspended out of safety concerns. Therapeutic hypothermia for patients with intracranial pressure over 20 mm Hg after TBI did not result in superior outcomes compared to standard treatment [121].

最近一項對1219名因各種原因(從嚴重TBI的開顱到腦動脈瘤夾閉到腦梗死後水腫的半顱切除術)接受神經外科手術的患者的研究綜述發現，誘導低溫(32.5°C至35.0°C)沒有任何有害影響，但也沒有證據表明誘導低溫顯著降低神經功能障礙或死亡率[122]。在神經外科中，體溫正常(36.5°C至38.0°C)似乎與體溫過低一樣安全。

體溫失調:最好不要太熱或太冷?

直覺上，大多數臨床醫生都知道極端自發的體溫波動，無論是過低還是過高(體溫失調)都是有害的。在細菌感染的兔子模型中，與正常體溫或高熱相比，輕度發燒是生存機會最大的因素[123]。同樣，在人類中，一項涉及澳大利亞、新西蘭和英國300多家icu的回顧性隊列研究(n=636,051)表明，感染患者在最初24小時內的死亡風險最低，發生在峰值溫度在39℃- 39.4℃之間[124]。在感染之外，腦損傷後自發性體溫過低和發熱在ICU住院時的死亡風險似乎都比體溫正常更大。在腦病理的背景下，一項對45,038例TBI或卒中患者的回顧性隊列研究表明，早期溫度低於37°C和高於39°C與死亡率增加[7]相關。在一項對嚴重TBI患者的前瞻性研究中，早期溫度超出36.5°C至38°C與3個月隨訪[19]時較高的死亡概率和較差的神經預後相關。

結論

體溫是人類最嚴格調節的內穩態參數之一，但在神經係統疾病患者[6]中經常遇到體溫異常。與神經係統疾病相關的早期和自發體溫波動的淨效應可能取決於潛在的病理過程(如感染性與非感染性)、患者的生理狀況(如年輕的TBI與老年中風患者)、溫度變化引起的附帶損傷的特定組織脆弱性(如中樞神經係統與其他器官係統)以及溫度波動的幅度和持續時間。

關鍵是要擴大我們的臨床關注和研究努力，以調查與中樞神經係統疾病相關的自發性體溫波動的整個範圍的生物效應，特別是體溫過低。CNS對溫度變化特別敏感[23,24]，神經係統患者[6]常出現早期自發性的腦體溫異常;因此，溫度作為一個獨立的治療目標變量，甚至可以在大腦中通過非侵入性、間接的手段(如鼓室溫度[46,125,126])測量，值得臨床高度重視。總的來說，現有的數據還沒有為理解溫度波動如何影響臨床結果定義一個明確的框架。此外，定向體溫管理的治療效果仍不確定。

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文章類型:評論文章

引用:王波，穆斯特夫·ML，王紅(2016)神經係統患者自發性體溫波動。神經生物學雜誌2(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.127

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出版的曆史:

收到日期:07年6月2016年

接受日期:06年7月2016年

發表日期:2016年7月11日