摘要

背景和目標:接受造血幹細胞移植(HSCT)的患者可能會出現維生素D水平低的情況，這是因為日照減少、膳食維生素D減少、使用皮質類固醇、戶外活動受限、使用防曬霜和口服攝入量減少。移植物抗宿主病(GVHD)是造血幹細胞移植的常見並發症。本研究的目的是調查25羥基維生素D (25- oh VD)水平與肝移植患者急性移植物抗宿主病和移植時間的關係。

方法:在這項橫斷麵研究中，回顧了2012年5月至2014年1月期間所有連續接受HSCT的患者的病曆，並在HSCT後的頭三個月進行隨訪。在住院第一天測量並登記血清25-OH - VD水平，以及人體測量數據。研究了這些變量與急性移植物抗宿主病的相關性。

結果:在研究期間，72例接受HSCT並納入本研究的成人患者中，15%在住院的頭30天內診斷為急性移植物抗宿主病，大多數患者維生素D不足或缺乏。維生素D水平從3 ng/ml到53 ng/ml不等。較高的維生素D水平與較短的移植物時間相關(p<0,005)。急性GVHD與血清維生素D水平40之間未發現顯著相關性。肥胖與維生素D缺乏之間存在統計學意義上的相關性(p=0.048)。

結論:在本研究中，接受造血幹細胞移植的患者住院第一天血清維生素D水平與急性GVHD之間未發現相關性，可能是由於該樣本中急性GVHD患病率較低。45種維生素D水平越高，移植時間越短(p<0.005)。

關鍵字

維生素D;造血幹細胞移植;身體質量指數

簡介

維生素D (VD)可降低HSCT中慢性移植物抗宿主病(GVHD)的發生率和死亡率。造血幹細胞移植的發病率和死亡率歸因於感染、器官係統毒性、移植物抗宿主病和複發性疾病[1]。

VD是一種營養物質，其來源可以是uvb依賴的內源性產物、補充劑和飲食攝入[2,3]。在飲食中，VD存在於天然的、非強化的產品中，如多脂魚(鮭魚、鯖魚、沙丁魚、魚肝油)或某些類型的蘑菇(香菇)，它們含有相關數量的兩種主要形式之一，膽鈣化醇或麥角鈣化醇[3]。

在人類皮膚中，當暴露在陽光下(UVB 290-315)時，由7-二氫膽固醇合成膽鈣化醇。膽鈣化醇是生物活性不高的，它能立即與VD結合蛋白或白蛋白結合。因此，在CYP2R1和CYP27A1的催化下，VD3在肝髒中代謝為25-羥基VD3。在腎髒中，1-α-水解酶(CYP27B1)將1,25-二羥基vd3轉化為具有生物活性的形式，這種酶受到甲狀旁腺激素和磷脂激素成纖維細胞生長因子23 (FGF-23)的嚴格控製[2,3]。

VD缺乏(VDD)可導致骨軟化、骨痛、肌無力、疲勞和骨折風險增加，並可誘發或加劇骨質減少和骨質疏鬆症。它可由皮膚合成減少，胃腸道吸收減少，遺傳或獲得性代謝障礙引起。此外，肝功能衰竭和慢性腎髒疾病可導致VD合成減少，抗驚厥藥物、糖皮質激素和抗排斥藥物可增加VD[4]的分解代謝。

成人VD缺乏的主要原因是日照不足。防曬係數為30的防曬霜可以減少95%以上的皮膚VD合成。天然深色皮膚的人有天然的防曬措施，需要比白皮膚的人至少多曝曬三到五倍的時間才能產生等量的VD。

此外，肥胖、吸收不良綜合征、肥胖和胃腸外科手術、藥物(如抗驚風劑和艾滋病/艾滋病藥物)、慢性肉芽腫形成障礙、淋巴瘤和原發性甲狀旁腺功能亢進症是VDD[5]的高風險因素。VD的動作是:[3,6-9]

礦物質代謝與骨骼健康:VD促進腸道鈣、磷吸收，刺激破骨細胞分化和骨鈣重吸收，促進骨基質礦化。

疾病的發展:它與心血管疾病、癌症和自身免疫性疾病有關，如1型糖尿病、多發性硬化症和炎症性腸病。

調節宿主免疫反應和預防自身免疫:VD抑製DC成熟，使t細胞群向Th2表達方向極化，與Th1細胞因子相比，抑製異體t細胞在DC刺激下的增殖。VD增加了IDO的表達，IDO是一種負責色氨酸代謝的酶(在耐受DCs時上調)。可預防移植物抗宿主病。

VD受體在各種造血前體以及單核細胞、一些胸腺細胞和活性B淋巴細胞和T淋巴細胞上表達。其作用通過視黃酸受體/視黃酸X受體結合而增強。

血液係統疾病的抗腫瘤治療:VD可參與分化受阻的成髓細胞向成熟血細胞的轉化，主要作用於骨髓增生異常綜合征和急性髓係白血病。

異體移植中免疫反應的調節作用VD受體可影響肝移植後的免疫重建，降低感染的風險，110抗宿主病和作用。

接受HSCT的患者可能有較低的25-OH VD水平，這是VDD[5]的主要原因，因為日照減少，住院時間延長，飲食VD減少，使用皮質類固醇，限製戶外活動，使用防曬霜，以及胃腸道治療毒性引起的口服攝入量減少[4,10]。此外，胃腸道移植物抗宿主病(GVHD)限製了VD的吸收。肝移植過程中服用的一些藥物可增加VD分解代謝，改變腎、腎功能[4]。

移植物抗宿主病(GVHD)是造血幹細胞移植中一個重要且常見的並發症，是移植後發病率、生活質量和生存期的主要決定因素。急性ghvd發生在HSCT的前3個月內，以炎症性皮炎、肝炎和腸炎[11]為特征。

考慮到維生素D在血液病和造血幹細胞移植中的作用，本研究提出的假設是，維生素D水平低可能與較高的急性gvhd頻率相關，因為較高的維生素D水平將與較短的125移植時間相關。

因此，我們的目的是研究接受造血幹細胞移植患者住院第一天的血清維生素D水平，以調查維生素D水平與急性移植物抗宿主病(a-GVHD)和移植時間的關係。

方法

病人

在這項觀察性橫斷麵研究中，我們分析了從2012年5月到2014年1月在巴西聖保羅Albert Einstein醫院血球學和骨髓移植中心接受造血幹細胞移植的72例患者，在前3個月內。參與研究的患者的特征如表1所示。排除年齡小於18歲的患者。在我們的研究中，沒有黑皮膚的患者，隻有白皮膚的患者。

所有患者均用校準的數字稱稱至0.05 kg，並用測尺測量身高0.1 cm。身體質量指數(BMI)的計算方法為體重(kg)除以身高(m)的平方。

所有患者除以BMI (kg/m)²4組<65歲:營養不良<18.5歲;正常在18.4 - 24.9之間;25-29.9為超重;>30為肥胖。3組患者≥65歲:<21.9 kg/m²營養不良;22- 26.9 kg/m2正常;> 27公斤/米²正如肥胖[12]。

在將要接受造血幹細胞移植的成年患者(≥18歲)住院第一天測量血清25-OH VD水平。該檢查結果在住院的第二天就準備好了。所有類型的HSCT患者均納入研究範圍。作為一項回顧性研究，我們不知道治療後血清25-OH VD水平。

血清25-OH VD水平

用於定量25(OH) D的方法是ECL Roche Diagnostics^®．這是一種自動化競爭免疫分析法，包括樣品預處理，以解耦維生素D結合蛋白。我們研究中使用的VDD定義為25(OH) D≤20 ng/ml, VD不足21-29 ng/ml, VD正常≥30 ng/ml[5]。

從VD血清[5]水平評估的第二天開始，所有VDD患者每周接受50,000 UI維生素D3治療，維生素D3不足的患者每周接受10,000 UI維生素D3治療。

a-GVHD

血液病專家團隊負責診斷這些患者的a-GHVD。a-GHVD的診斷基於症狀、檢查和/或活檢[13]。

數據分析

對定性變量和均值、標準差、四分位數以及數值變量的最大值和最小值的絕對頻率和百分比進行了描述性分析。定性變量間的相關性采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用SPSS (SPSS Inc.)軟件進行分析。SPSS統計2008發布於165個Windows，版本17.0芝加哥:SPSS Inc.)和顯著性水平5%。考慮到主要目標，得到估計的最小樣本量，以及這個估計的95%置信區間的範圍。考慮到10%的絕對準確性，至少需要60個病人。

結果

本研究共觀察了72例成年患者，年齡在18 ~ 74歲之間，大多數(77.8%)年齡在65歲以下。其中59.7%為男性，41.7% BMI正常，30.6%超重，25.6%肥胖，2.8%營養不良。(表1)。

15%的患者在住院的頭30天內被診斷出a-GVHD, 82%的患者在同一時間內未被診斷出。a-GVHD與VD血清水平無顯著相關性。

移植的平均時間為14.5天(±5.3)，與血清維生素D水平相關，VD水平越高，移植時間越短(p<0,005)。

最常見的自體造血幹細胞移植類型為45.9%。67.6%的維生素D不足，16.9%缺乏(表1)。

		n	％
上了年紀的	< 65年	56	77.8%
	> = 65年	16	22.2%
	總計	72	100.0%
性	女	29	40.3%
	男性	43	59.7%
	總計	72	100.0%
HSCT的類型	同種異體無關	14	23.0%
	同種異體的相關	9	14.8%
	自體	28	45.9%
	同一性	10	16.4%
	總計	61	100.0%
BMI (kg / m2)	正常的	30.	41.7%
	超重	22	30.6%
	肥胖	18	25.0%
	營養不良的	2	2.8%
	總計	72	100.0%
血清維生素D水平(ng/ml)	> = 30:正常	11	15日,5%
	11-29: Insuficiency	48	67年,6%
	< 10:缺	12	16日,9%
	總計	72	100.0%

表格1：樣品的特性

對於25-OH VD值的變化，我們觀察到最小值為3 ng/ml，最大值為53.0 ng/ml(表2)。

	中位數	最大	最低	1日四分位數	3日四分位數
年齡(年)	54	74	18	39	64
體重(公斤)	77.6	137.1	35.0	66.2	87.7
BMI (kg / m2)	25.8	39.6	15.5	23.3	29.0
血清維生素D水平(ng/ml)	19.2	53.0	3．0	13.1	27.0

表2:樣品描述

我們觀察到肥胖和維生素D缺乏之間存在統計學上的顯著關係，即在肥胖者中維生素D缺乏和不足的範圍更大(p=0.048)。我們發現在2012年和2013/2014年VDD的發生率發生了變化，而正常比例增加了，殘疾患者和維生素D不足患者的比例減少了(p<0.005 -表3)。

		一年				p
		2012		2013/2014
		n	％	n	％
維生素D 缺乏	> = 30:正常	1	3.1%	10	25.6%	0.004 *
	11-29:不足	28	87.5%	20.	51.3%
	< 10:缺	3.	9.4%	9	23.1%
#:皮爾遜卡方檢驗。*:費雪精確檢驗

表3:維生素D缺乏的演變

就HSCT的類型而言，VDD的最大比例出現在單倍體相同者之間，而不完全的最大比例出現在自體之間(表4)。

		T特點HSCT的								p
		同種異體的不相關的		同種異體的相關的		自體		同一性
		n	％	n	％	n	％	n	％
血清VD水平(ng/ml)	> = 30:正常	4	28.6%	1	11.1%	3.	11.1%	1	10.0%	0.737 *
	29-11:不足	8	57.1%	6	66.7%	20.	74.1%	6	60.0%
	< 10:缺	2	14.3%	2	22.2%	4	14.8%	3.	30.0%
	總計	14	100.0%	9	100.0%	27	100.0%	10	100.0%
	*:費雪精確檢驗

表4:維生素D缺乏與HSCT類型的關係

淋巴瘤患者VDD發生率最高(41.7%)，但血清25-OH VD≤20的患者占100%。骨髓瘤患者腎功能不全率最高(表5)。

		血液疾病
		白血病		淋巴瘤		骨髓瘤		其他
		n	％	n	％	n	％	n	％
血清VD水平(ng/ml)	> = 30:正常	5	16.7%	0	0.0%	2	11.1%	4	36.4%
	11-29:不足	21	70.0%	7	58．3%	14	77.8%	6	54.5%
	< 10:缺	4	13.3%	5	41.7%	2	11.1%	1	9.1%
	總計	30.	100.0%	12	100.0%	18	100.0%	11	100.0%

表5:因血液病而缺乏維生素D

討論

流行病學研究表明，較高的血清維生素D水平與較低的癌症發病率和/或較低的嚴重程度的發病率和/或死亡率有關，如前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、腎癌、胰腺癌[14]。

血清維生素D水平與BMI≥30 kg/m呈負相關²因為身體脂肪綁架了脂溶性維生素[5]。在我們的研究中，我們發現肥胖患者的VDD更多，對於HSCT這類患者發生GVHD的風險更大[15-17]。GVHD是HSCT[18]成功的主要障礙。此外，在HSCT中，患者必須避免日曬，GVHD或細菌過度生長，膽汁酸和胰酶不足改變胃腸道吸收能力，這些因素都可能導致VDD[19]的發生。

我們沒有發現25-OH VD血清水平與a- gvhd之間的關聯，然而，我們所有的患者在VDD診斷後都接受了治療，出於倫理原因，我們沒有沒有治療的缺陷組作為對照組。除此之外，在我們的樣本中，我們發現a-GVHD患病率較低。我們的a-GVHD患病率(15%)低於其他研究(20-50%)[9]。雖然VD在慢性GVHD中的作用已經得到了更好的研究，但VD可能與a-GVHD有一定的保護作用。在我們的研究中，25-OH VD水平較高的患者移植時間較短。然而，這可能是由幾個因素引起的，包括a-GVHD的低流行率。

在我們的研究中，我們發現淋巴瘤患者中VDD的發生率很高，其他霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的研究也評估了這種相關性[20,21]。

沒有發現VDD與HSCT類型之間的關係，但在我們的研究中，單倍體和自體的血清25-OH VD水平較低。

2012年和2013/4年血清25-OH VD水平有明顯差異。盡管我們沒有改變任何診斷和補充維生素D的方案，但根據類別和研究方案，HSCT團隊的所有成員(血液科醫生、護士、營養師等)都被告知接受HSCT的患者VD水平高的好處。因此在2013/4年，更多的患者被診斷出VDD並在HSCT前接受治療，改變了我們樣本中VDD的發生率。

本研究的局限性包括回顧性設計和短時間隨訪，但我們的目的是評估a- gvhd。在最初的3個月裏，我們確信患者的粘連與VD治療有關，之後就不可能了。

盡管如此，我們的低患病率a-GVHD是有趣的，與肥胖、淋巴瘤和25-OH - VD血清水平的植入有可能強調HSCT中VDD的治療。

結論

在本研究中，我們發現VD水平越高，移植時間越短。HSCT患者VDD的預防和治療簡單、廉價，可改善移植效果，減少並發症。我們的結果將促進進一步研究VD和a-GVHD之間的關係。

利益衝突

一個也沒有。

金融支持

一個也沒有。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Pereira AZ, da Silva Victor E, da Silva Barban JB, Ribeiro AAF, Marchini JS，等(2016)造血幹細胞移植(HSCT)患者急性移植物抗宿主病與血清維生素D水平。血液疾病雜誌1(3)doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.112

版權:©2016 Pereira AZ，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年5月09日

接受日期:10月26日

發表日期:10月31日